1992年6月，在日本房地產(chǎn)泡沫破滅進(jìn)入白熱化的時(shí)期，擁有10個(gè)點(diǎn)影響因子，在細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域影響力非凡的《THEEMBOJournal》上刊登了一篇來(lái)自京都的文章。

日本科學(xué)家Honjo在小鼠中分離、鑒定出了PD-1基因，且首次發(fā)現(xiàn)了免疫球蛋白PD-1。

但這一發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)的學(xué)界并未掀起波瀾，時(shí)隔8年之后，Honjo和Freeman共同闡述了PD-1/PD-L1對(duì)人體T細(xì)胞的調(diào)控作用，這一領(lǐng)域才逐漸引起重視。要知道，T淋巴細(xì)胞可是人體中重要的免疫細(xì)胞，可以識(shí)別和靶向處理感染了病原體的細(xì)胞和癌癥細(xì)胞，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)給治愈癌癥帶來(lái)希望。

電影《我不是藥神》

2002年，耶魯大學(xué)的華人教授陳列平發(fā)表的文章中指出大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞通過(guò)表達(dá)PD-L1實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，這為后面PD-1/PD-L1抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。

陳列平教授

在此時(shí)，一家名為Medarex的公司意識(shí)到了PD-1抗體在腫瘤治療中的潛力，迅速地投入到PD-1抑制劑的研發(fā)中，但當(dāng)時(shí)除了Honjo團(tuán)隊(duì)的成果外沒(méi)有什么文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)提供理論支持，整個(gè)研發(fā)過(guò)程困難重重。二十年后回望當(dāng)初，這個(gè)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)很大，但也值得一搏。

最終2014年，全球第一個(gè)由百時(shí)美施寶貴公司研制的PD-1抗癌藥物Nivolumab（O藥）在日本被批準(zhǔn)上市，并于2015年在美國(guó)上市。而另一個(gè)Keytruda（K藥）2014年也在美國(guó)被批上市，它成功治愈了91歲高齡的美國(guó)前總統(tǒng)卡特的黑色素瘤。

2018年，對(duì)PD-1研究做出重要貢獻(xiàn)的兩位科學(xué)家獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

PD-1藥物的成功推出，受到實(shí)業(yè)界和資本界的瘋狂追捧，世界頂尖的藥廠，紛紛介入這個(gè)領(lǐng)域，大量的資本機(jī)構(gòu)則緊隨其后。高瓴在過(guò)去6年內(nèi)，投資了160多家涉及生物醫(yī)藥的企業(yè)，總投資金額超過(guò)1200億元。創(chuàng)始人張磊就公開表示：“中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)正在進(jìn)入創(chuàng)新2.0的階段，我們會(huì)堅(jiān)定的看好醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。”他認(rèn)為生命科學(xué)、生物技術(shù)有望迎來(lái)寒武紀(jì)大爆發(fā)的時(shí)代。

但是，資本蜂擁下一地雞毛的事情，很多。眼下中國(guó)的PD-1賽道，還香嗎？

就在國(guó)外PD-1研發(fā)如火如荼之時(shí)，中國(guó)卻一片寂靜。

2005-2015年，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了近乎停滯的十年。截至2015年，一共積壓了2.1萬(wàn)件藥品審批，其中仿制藥占80%。有藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人稱，“以目前的審批速度，中國(guó)患者要吃上已經(jīng)研發(fā)好的藥，光拿批文號(hào)就要等16年之后。”

而就在此時(shí)出現(xiàn)了一件打破醫(yī)藥行業(yè)“沒(méi)有創(chuàng)新藥”的標(biāo)志性事件。 

2015年7月22日，國(guó)家食藥監(jiān)局要求申請(qǐng)上市的1622個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的企業(yè)自查，數(shù)據(jù)不真實(shí)的要主動(dòng)撤回，如果發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)造假，三年內(nèi)再度申請(qǐng)的藥品不予受理。當(dāng)時(shí)連同濟(jì)醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院等大三甲醫(yī)院也沒(méi)有幸免，最終1622個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)中，撤回了85.5%。

而同年8月。國(guó)務(wù)院印發(fā)了中國(guó)創(chuàng)新藥史上最重要的“44號(hào)文”，重新定義了新藥和仿制藥，提高了把審評(píng)門檻。大部分混入“新藥”的藥品，瞬間失去了專利期的保護(hù)傘，墮入了仿制藥行業(yè)。而和國(guó)外接軌的“新藥”在審批上將一路綠燈。

有了規(guī)范的法律法規(guī)和支持性的政策后，新藥的臨床試驗(yàn)審批逐漸恢復(fù)，國(guó)內(nèi)研究機(jī)構(gòu)的創(chuàng)新積極性也被激發(fā)。2015年，君實(shí)生物的特瑞普利單抗獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，是中國(guó)第一個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)PD-1藥物。

信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州等中國(guó)企業(yè)也緊跟步調(diào)，其PD-1藥物均在2018年之后通過(guò)臨床試驗(yàn)后上市。至此開啟了中國(guó)PD-1產(chǎn)品的賽道。

在PD-1藥品問(wèn)世以前，雖然癌癥可防可治的觀念有了一定的普及，但癌癥高發(fā)和高致死率的恐懼還是深深的扎根在老百姓的心中，“談癌色變”的心理也難以遏制。

最新數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)新發(fā)癌癥病例數(shù)約457萬(wàn)人，而癌癥的致死人數(shù)已達(dá)233.8萬(wàn)人。癌癥已經(jīng)成為我國(guó)的第一大死因占23%，即每5個(gè)死亡的人中就有1人是死于癌癥。

隨著我國(guó)癌癥患病人數(shù)的增長(zhǎng)，加上患病者對(duì)于癌癥治愈的渴望，腫瘤治療市場(chǎng)規(guī)模在進(jìn)一步增長(zhǎng)，而新技術(shù)PD-1的誕生，使得這塊蛋糕也逐漸被很多企業(yè)所覬覦。

截至2020年9月，中國(guó)PD-1抗體的臨床試驗(yàn)已達(dá)4400個(gè)，這個(gè)數(shù)據(jù)與兩年前相比增加了三倍。到今年一季度，全球共有154個(gè)在研的PD-1單抗。其中85個(gè)產(chǎn)品由中國(guó)企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比高達(dá)55%。目前國(guó)內(nèi)在研PD-1產(chǎn)品的企業(yè)有100多家，進(jìn)入臨床階段的PD-1超過(guò)50款。

但發(fā)展到如今的情形下，PD-1研發(fā)的扎堆現(xiàn)象也日益嚴(yán)重，過(guò)度關(guān)注PD-1癌癥領(lǐng)域反而忽視了其它有價(jià)值的藥物發(fā)展，同質(zhì)化的競(jìng)爭(zhēng)也造成了嚴(yán)重的資源浪費(fèi)。

而“擠”，也是這條賽道最真實(shí)的寫照。

而這條本已經(jīng)很擁擠的賽道，仍在源源不斷的涌入后來(lái)者。數(shù)據(jù)顯示，2020年CDE批準(zhǔn)了650項(xiàng)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)項(xiàng)目，其中化學(xué)藥355項(xiàng)，生物藥294項(xiàng)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年7月5日到7月11日， CDE共收到10家上市公司提交的11個(gè)化學(xué)新藥、生物制品新藥申請(qǐng)。

7月5日，樂(lè)普生物核心產(chǎn)品普特利單抗新藥上市申請(qǐng)，這是國(guó)內(nèi)第11款申報(bào)上市的PD-1單抗，但這是新入局的樂(lè)普生物向CDE申請(qǐng)上市的首款藥物，其適應(yīng)癥為黑色素瘤。而2019年，國(guó)內(nèi)黑色素瘤的新發(fā)病人數(shù)為7563人，也就是說(shuō)每年適用于黑色素瘤的PD-1市場(chǎng)規(guī)模大概是4億元，僅只占腫瘤市場(chǎng)的1%左右。

不難看出，現(xiàn)在的市場(chǎng)上不缺乏已經(jīng)上市的小癌種藥物了，加上像恒瑞、信達(dá)、君實(shí)生物和百濟(jì)神州陸陸續(xù)續(xù)上市的覆蓋大癌種的PD-1產(chǎn)品，市場(chǎng)好像已經(jīng)沒(méi)有什么空間了。

更加值得注意的是，這個(gè)本來(lái)就擁擠的賽道變成了一片紅海，在中國(guó)做PD-1也早已經(jīng)賺不到大錢了。

與傳統(tǒng)的化療、靶向藥等治療方法不同的是，PD-1的出現(xiàn)給腫瘤治愈的希望帶來(lái)了可能性，但以此前市場(chǎng)上已經(jīng)獲批的PD-1企業(yè)為例，君實(shí)生物、信達(dá)生物以及恒瑞醫(yī)藥的PD-1單抗產(chǎn)品，即使是在贈(zèng)藥后的情況下，一年的治療費(fèi)用都超過(guò)了10萬(wàn)元，最高達(dá)到17萬(wàn)元，可以說(shuō)大多數(shù)的患癌群體都無(wú)法承擔(dān)如此高昂的“天價(jià)救命藥”。

因此在2019年底公布的國(guó)家醫(yī)保談判中，入圍的百時(shí)美、默沙東、君實(shí)生物和信達(dá)四款PD-1品類中，最終信達(dá)生物的信迪利單抗殺出重圍談判成功，被納入了國(guó)家乙類醫(yī)保目錄。此前這款注射液在國(guó)內(nèi)的售價(jià)是每瓶7838元（100mg/瓶），而納入醫(yī)保的最終價(jià)格是2843元，價(jià)格降幅高達(dá)63.73%。

2020年，國(guó)內(nèi)的另外三家企業(yè)恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、百濟(jì)神州他的PD-1藥品也談判成功，以平均降價(jià)78%的代價(jià)正式納入醫(yī)保范疇，降幅均超過(guò)70%，不但降價(jià)了，醫(yī)保報(bào)銷的比例也在50%-80%之間，這對(duì)患者來(lái)說(shuō)確實(shí)是喜聞樂(lè)見，但對(duì)以此為生的PD-1企業(yè)來(lái)說(shuō)，確實(shí)有所沖擊。

經(jīng)過(guò)兩輪醫(yī)保談判，PD-1的治療費(fèi)用大幅降低到約5萬(wàn)/年的時(shí)代，“天價(jià)”的PD-1在短短的兩年時(shí)間以降價(jià)80%的折扣成為了“平價(jià)藥”，而沒(méi)有入選國(guó)家醫(yī)保目錄的PD-1產(chǎn)品也再一次調(diào)整了贈(zèng)藥政策。

盡管恒瑞醫(yī)藥靠著降價(jià)64%，銷量實(shí)現(xiàn)了突飛猛進(jìn)，2020年上半年產(chǎn)品銷售收入達(dá)9.21億元，同比增長(zhǎng)177.7%；但營(yíng)收增速也正在不斷放緩，國(guó)內(nèi)PD-1銷售額的爬坡期已接近尾聲。中國(guó)的PD-1紅利期已經(jīng)逐漸接近尾聲，放量的持續(xù)性也難以保障。

而另一方面，后來(lái)者雖然都同在PD-1領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)，但研發(fā)出的不同的適應(yīng)癥對(duì)企業(yè)的意義也非常大，比如最近新獲批覆蓋更多適應(yīng)癥的百濟(jì)神州百澤安，截至目前已經(jīng)成功獲批覆蓋了霍奇金淋巴癌、尿路上皮癌、肝細(xì)胞癌等5個(gè)適應(yīng)癥，另外的2個(gè)新適應(yīng)癥非小細(xì)胞肺癌和實(shí)體瘤也會(huì)在今年正式被受理，這樣百濟(jì)神州追趕恒瑞醫(yī)藥的進(jìn)度在適應(yīng)癥數(shù)量上的差距將會(huì)縮小。

但對(duì)于剛剛?cè)刖值臉?lè)普生物來(lái)說(shuō)，雖然其PD-1產(chǎn)品成功獲批上市，但其適應(yīng)的黑色素瘤屬于小癌癥，不談國(guó)外最早攻克的K藥和O藥，公司都很難競(jìng)爭(zhēng)的過(guò)在2018年底獲批上市的君實(shí)生物。能有多大的市場(chǎng)份額都是未知數(shù)。

據(jù)推測(cè)，在年用藥費(fèi)用為6萬(wàn)元的情況下，國(guó)內(nèi)PD-1單抗市場(chǎng)規(guī)模峰值大概只有300億元，而這300億元還是基于全部適用PD-1的癌癥患者全都用藥的情況下，相當(dāng)于肺癌等大癌種的使用率要達(dá)到80%，這么來(lái)看這個(gè)難度很大。

2020年國(guó)內(nèi)PD-1單抗市場(chǎng)規(guī)模在100億左右，但這條賽道已然不是一條成長(zhǎng)性賽道，而擺在各位玩家面前的問(wèn)題很現(xiàn)實(shí)，國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)高速增長(zhǎng)的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去了，高利潤(rùn)的時(shí)代一去不復(fù)返，未來(lái)還或?qū)⑹艿郊傻挠绊憽?/strong>